Í kjölfar fyrri seríunnar okkar sem túlkaði skilgreiningu FDA, reglugerðarleiðbeiningar og öryggisáhættu fyrir örnálavörur, náðu margir sérfræðingar í iðnaði til að deila athugasemdum um að regluverk FDA fyrir örnálar hafi haft áþreifanleg áhrif á endurskoðun innlendra vara í Kína. Flest innlend míkrónálar úr flokki II eru skráð undir rúllandi nálum (20-03-05), sem er undirflokkur hefðbundinna kínverskra lækningatækja í flokkunarskrá lækningatækja. Sumar vörur eru skráðar undir nafninu „microneedle forðaplástur“, einnig eftir regluverki fyrir hefðbundin kínversk lækningatæki.

Nokkrir lesendur nefndu einkristal-kísill örnálar sem þróaðar eru erlendis. Ein vara framleidd af NanoPass (Ísrael) fékk samþykki fyrir innflutningi á lækningatækjum í flokki III í Kína árið 2019, sem táknar eina af fáum einkristalla-kísilmíknálavörum á heimsvísu. Þetta tæki var samþykkt af FDA árið 2009 sem lækningatæki í flokki II undir vöruheitinu MicronJet 600, formlega tilnefnt semnál með einu holrúmi í húð. Líkamlegt form þess er verulega frábrugðið snyrtivörumíkronálum sem almenningur kannast við; virknilega líkist það stuttnála inndælingartæki. Við úthreinsun FDA 510(k) voru hefðbundnar húðsprautur frá Terumo og BD valdar sem frumefni til að sýna fram á verulegt jafngildi.

Í hringjum klínískra rannsókna, yfirlitsgreininAfhending og lífskynjun með örnálum í klínískum rannsóknum(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) er fyrsta alhliða endurskoðunin sem er eingöngu tileinkuð klínískum rannsóknum á örnálum. Þessi grein dregur fram grunninnsýn frá þessu riti og útlistar kerfisbundið tækniflokka, klínískar aðstæður, helstu niðurstöður rannsókna og strauma í iðnaði á örnálum sem rannsakaðar eru í klínískum rannsóknum.

Míkrónála-virkjað meðferðarafhending og lífskynjun í klínískum rannsóknum

Ágrip

Míkrónálar (MNs) eru útskotsfylki á míkrónamælikvarða sem eru samþætt á fjölbreytta tækjapalla. Þau eru mikið rannsökuð með tilliti til lækninga sem og lífskynjunar in vivo og ex-vivo. Míkrónálar njóta góðs af áberandi kostum, þar á meðal sársaukalausri gjöf sem er sársaukalaus, möguleiki á sjálfsnotkun og samhæfni við fjölbreytt lækningalegt gagn. Míkrónálar lofa góðu fyrir bæði staðbundna og almenna lyfjagjöf. Þessi úttekt tekur saman alþjóðlegar klínískar rannsóknir á örnálum sem hófust síðan 2007. Prófuð örnálartæki eru flokkuð í fimm flokka: holar örnálar, míkrónálar, útvarpsbylgjur, míkrónálar og aðrar sérstakar örnálar. Kerfisbundin greining er gerð sem nær yfir míkrónálastillingar, prufutímalínur og landfræðilega dreifingu.

Leitarorð: örnálar; klínískar rannsóknir; lyfjagjöf; greiningartækni; nýstárlegar meðferðir; fjölliða efni

Inngangur

Míkrónálar eru útskot á míkrónaskala, venjulega nokkur hundruð míkrómetrar að lengd. Hægt er að festa þær á rúllur, meðferðarhandföng af pennagerð, undirlagsplástra eða hefðbundnar sprautur. Kjarnakerfi þeirra byggir á því að mynda fjölda skammvinnra örrása yfir húðhindrunina til að auðvelda inngöngu lækningaefna í lífvænleg húðlög; ákveðin hönnun getur náð beinni innkomu lyfja í almenna blóðrás. Einkennist af litlum sársaukasniðum, auðveldri notkun, hagkvæmni heimanotkunar og hagstæðum öryggissniðum, mörg örnálatæki hafa lokið klínískum prófunum og náð markaðssetningu.

Þessi rannsókn leitaði í opinbera ClinicalTrials.gov gagnagrunninum og benti á 127 klínískar rannsóknir sem tengjast beint örnálatækni. Prófuð tæki voru flokkuð í fimm hópa: holar örnálar, örnálar, útvarpsbylgjur, örnálar og ýmsar örnálar. Holar örnálar skiptast enn frekar í örinndælingar og lífskynjunarlausar tegundir; plástrar sem byggja á örnálum ná yfir leysanlega plástra, húðaða plástra og beina plástra sem eru eingöngu ætlaðir til formeðferðar á húð.

Flokkar örnála sem notaðir eru í klínískum rannsóknum

2.1 Holar örnálar

Holar örnálar eru algengasta aðferðin sem notuð er í klínískum rannsóknum, þær eru 33,6% af öllum rannsóknum sem innifalið var. Þeim er skipt í lífskynjunarafbrigði sem eru örsprautuð og án innspýtingar í samræmi við fyrirhugaða notkun.

Gerð örinnsprautunar: skilar fjölbreyttum lækningaefnum í húð inn í markvefsvæði;

Tegund án innspýtingar: fyrst og fremst til sýnatöku á millivefsvökva til að gera lágmarksífarandi lífskynjun lífmerkja kleift.

Fulltrúi tæki: MicronJet 600 þróað af NanoPass Technologies (Ísrael). Þetta er dauðhreinsað einnota tæki búið þremur 600 μm holum einkristal-kísilnálum, samhæft við gjöf allra lyfja sem eru samþykkt til inndælingar í húð.

Lykil klínísk forrit

Afhending bóluefnis: Rannsókn (NCT01304563) sem gerð var af háskólanum í Hong Kong með þrígildu inflúensubóluefni með MicronJet 600, sem staðfestir hagstætt öryggi og ónæmingargetu.

Insúlíngjöf: Rannsóknir frá Emory háskóla sykursýkismiðstöðinni sýndu að holar örnálar geta náð árangursríkri og sársaukalausri insúlíngjöf í húð fyrir börn og unglinga með sykursýki af tegund 1.

Augnmeðferð: SCS Microinjector® þróað af Clearside Biomedical notar holar örnálar til að sprauta triamcinolone acetonide sviflausn í ofurkirtilsrýmið til að meðhöndla bólgusjúkdóma í aftari hluta eins og æðahjúpsbólgu.

2.2 örnálar

• 2.2.1 Leysanlegir örnálarplástrar

Framleitt úr vatnssæknum fjölliðum. Þegar húð kemst í gegn leysast nálaroddarnir upp á staðnum og losa hlaðin lyf í markvef.

Inflúensubóluefnisprófun (NCT02438423) undir forystu Emory háskólans notaði plástur sem innihélt 100 vatnsleysanlegar fjölliða örnálar af 650 míkrómetra lengd.

SkinJet framkvæmdi klíníska rannsókn (NCT03646188) þar sem doxórúbísínhlaðnir leysanlegir örnálarplástrar voru rannsakaðir til meðferðar við grunnfrumukrabbameini.

• 2.2.2 Húðaðir örnálarplástrar

Óleysanlegt hvarfefni með lækningaefnum húðuð á örnálaodda.

Qtrypta™ (M207), míkronálplástur fyrir bráða mígrenimeðferð, inniheldur 1987 títan míkrenálar hver 340 μm langur.

Abaloparatid-húðaðir örnálarplástrar eru skoðaðir fyrir forðameðferð við beinþynningu eftir tíðahvörf.

• 2.2.3 Berir örnálar blettir

Bera ekki farm sjálfir. Þau eru eingöngu hönnuð til formeðferðar fyrir húð og mynda örrásir til að auka gegndræpi húðar síðari staðbundinna lyfjaforma. 3M Microchannel Skin System (MSS) sýndi framúrskarandi öryggi og þol gegn efni í mörgum klínískum rannsóknum.

2.3 Útvarpstíðni (RF) örnálar

RF orka (3 kHz-300 GHz) er afhent í húðina í gegnum míkrónálar rafskaut til að framkalla húðstorknun og koma af stað kollagenumgerð, aðallega beitt við fagurfræðilega endurnýjun og örameðferð.

Endymed PRO Intensif handstykkið hefur fengið FDA-leyfi fyrir andlitsfræðilegar ábendingar.

Lutronic Infini er búinn 49 pinna skiptanlegu skothylki með einangruðum gullhúðuðum örnálum sem skila einbeittri útvarpsbylgjuorku. Skiptanleg skothylki af mismunandi stærðum laga sig að sárum af mismunandi stærð.

2,4 örnálarrúllur

Handtæki af rúllugerð með örnálum úr ryðfríu stáli festar á rúllutrommu, hentugur til að meðhöndla stór húðsvæði. MTS Roller™ kerfið frá Clinical Resolution Laboratory býður upp á margar nálarlengdarupplýsingar á bilinu 0,2 mm til 2,0 mm og hefur verið mikið notað í klínískum rannsóknum með áherslu á húðviðgerðir.

Stefna sem sést í klínískum rannsóknum á Microneedle

3.1 Tölfræðilegar upplýsingar um klínískar rannsóknir

• Landfræðileg dreifing: Bandaríkin stóðu fyrir flestum klínískum rannsóknum á örnálum (57 rannsóknir), á eftir Evrópu og Austur-Asíu.
• Þróun tímalínu: Fyrsta klíníska rannsóknin á örnálum í heiminum var hafin árið 2007; árlegur fjöldi rannsókna náði hámarki árið 2018.
• Færibreytur tækis: Meðallengd örnála er mjög mismunandi eftir aðferðum; RF örnálar hafa lengstu meðallengd um það bil 1560 μm.

3.2 Leiðbeiningar um meðferð

• Fíkniefnaafgreiðsla: smásameindaefni, peptíð- og próteinlyf, frumublöndur og önnur;
• Bólusetning: rannsóknir á fæðingu í húð sem miða að inflúensu, COVID-19, mislingum, lömunarveiki og öðrum bóluefnum;
• Lífskynjun: Lágmarks ífarandi rauntíma vöktun á in-vivo greiningarefnum eins og pensilíni, laktósa og levódópa.

Niðurstaða

Þökk sé lágmarks ífarandi eðli hennar og notendavænni virkni sýnir míkrónálatækni víðtæka möguleika í lækningagjöf, bólusetningu og lágmarks ífarandi lífskynjun. Tæknilegir flöskuhálsar eru enn til staðar. Forgangsverkefni rannsókna í framtíðinni fela í sér að bæta hleðslugetu lyfja og hámarka nothæfi og rauntíma greiningargetu fyrir skynjara sem byggja á örnálum. Örnálavörur sem FDA hafa fengið í viðskiptum til þessa eru meðal annars MicronJet 600, SkinPen® Precision System og MTS Roller™ röðin.